Browsing by Author "Metspalu, Andres, juhendaja"

Now showing 1 - 20 of 29

Advances in microarray-based copy number variation discovery and phenotypic associations
(2024-05-10) Jõeloo, Maarja; Mägi, Reedik, juhendaja; Metspalu, Andres, juhendaja; Salumets, Andres, juhendaja; Morris, Andrew P., juhendaja; Tartu Ülikool. Loodus- ja täppisteaduste valdkond
Bioloogiatunnist teame, et igal inimesel on kogu DNAst kaks koopiat – üks emalt, teine isalt. Uurides genoomi lähemalt, võib aga mitmete DNA piirkondade puhul näha sellest reeglist kõrvalekaldeid. Neid põhjustavad muutused inimese genoomis, mille tulemusena on mingi DNA piirkond kadunud või mitmekordistunud, ning mida nimetatakse DNA koopiaarvu variatsioonideks (ingl. k. copy number variation ehk CNV). Algselt seostati CNVsid eelkõige raskekujuliste arenguhäiretega, kuid nüüdseks on teada, et CNV piirkondi leidub kõigi inimeste DNAs. Sellest hoolimata on CNVde mõju inimese terviseriskidele hinnatud märkimisväärseks. Et nende efekti paremini kaardistada, oleme oma töös keskendunud CNVde analüüsimetoodika arendamisele ning CNVde ja haiguste ning muude meditsiiniliselt oluliste tunnuste vaheliste seoste tuvastamisele. CNV piirkondade määramine on arvutuslikult keerukas ning valepositiivsete leidude osakaal on suur. Et hinnata iga leitud CNV piirkonna usaldusväärsust, lõime kvaliteedimudeli, mille kasutamine suurendas oluliselt CNVde ning huvipakkuvate tunnuste vaheliste seoste tuvastamise võimekust. Ülejäänud töös keskendusimegi selliste seoste leidmisele. Koostöös erinevate andmekogude ja biopankadega tuvastasime kokku mitusada seost CNVde ning mitmete haiguste ja muude tunnuste vahel. Nägime, et tihti on üks CNV seotud mitmete väga erinevate haiguste või tunnustega. Ühte sellist, inimese 16. kromosoomis paiknevat CNVd, mida oli varasemalt seostatud autismi, skisofreenia, pea ümbermõõdu, ja kehamassiindeksiga, seostasime lausa 38 erineva tunnusega, sealhulgas puberteedi alguse vanusega. Piirkonda lähemalt uurides leidsime sealt kaks geeni, millele ennustasime põhjuslikku mõju puberteedieale. Kokkuvõttes parendab meie töö CNVde määramise metoodikat ning kaardistab uusi haiguste ja muude tunnustega seotud CNVsid ning nendes paiknevaid põhjuslikke geene. Nende analüüsidega astume sammu lähemale huvipakkuvate tunnuste geneetilise tagapõhja täielikule määramisele.
Communicating genomic research results to population-based biobank participants
(2016-11-04) Leitsalu, Liis; Metspalu, Andres, juhendaja; Ng, Pauline C., juhendaja; Tartu Ülikool. Loodus- ja täppisteaduste valdkond.
Iga inimgenoomi järjestus sisaldab hinnanguliselt kümmet kuni viitkümmet tõenäoliselt patogeenset variatsiooni, millest kuni viis võivad olla kliiniliselt olulisused. Ülegenoomsete meetodite kasutamine teadustöös suurendab tõenäosust avastada nn juhuleide, mis on küll tavaliselt väljaspool konkreetse uuringu eesmärke, kuid siiski kliiniliselt olulised. Laialdane genoomiandmete genereerimine tekitab vajaduse juhiste järele, mis suunaks ja ühtlustaks juhuleidude käsitlust, vastates küsimustele - kuidas peaks ootamatult tuvastatud kliiniliselt olulise leiu puhul käituma, millistel juhtudel on uuritava isiku informeerimine õigustatud ja kuidas peaks kommunikatsioon toimuma. Seejuures tuleb arvestada teadustöö üldisi eesmärke, ressursse ning uuritavate huve ja õigusi. Tõenduspõhiste juhiste loomine eeldab avalikku arutelu, empiirilisi uuringuid huvirühmade suhtumise kaardistamiseks, samuti tagasiside meetodite analüüsi ning uuringuid juhuleidudest informeerimise mõjust osalejatele. Käesolev töö loob nende juhiste koostamise lähtealused. Töö tulemustest järeldub, et nii perearstide kui rahva seas on huvi geneetilise informatsiooni vastu. Senised juhised keskenduvad tagasiside andmisel eelkõige kliiniliselt olulistele ja sekkumistõhusatele leidudele. Perearstide hoiakud ja Geenivaramu uuritavate hinnangud geneetilise informatsiooni suhtes osutusid liberaalsemateks kui olemasolevad soovitused ja juhised. Käesolev töö lisab tõendeid, et uuritavad hindavad geneetilise informatsiooni juures lisaks kliinilistele kaalutlustele ka muid faktoreid. Töö käigus loodi meetod juhuleidude raporteerimiseks Geenivaramu doonoritele, mis on vastavuses Inimgeeniuuringute seaduse ja olemasolevate juhistega. Uuritavate vastukaja tagasiside osas oli positiivne isegi psühhiaatriliste sümptomitega seostatud ning piiratud sekkumistõhususega leidude puhul. Väljatöötatud meetod on kasutusel järgmistes Geenivaramu projektides, mis hõlmavad tagasiside andmist geenidoonoritele.
Cystic fibrosis in Estonia
(2004) Kahre, Tiina; Metspalu, Andres, juhendaja
Diet, blood metabolites, and health
(2022-07-12) Taba, Nele; Fischer, Krista, juhendaja; Esko, Tõnu, juhendaja; Pirastu, Nicola, juhendaja; Metspalu, Andres, juhendaja; Tartu Ülikool. Loodus- ja täppisteaduste valdkond
Täpsem arusaam, kuidas ja mille kaudu toitumine tervist mõjutab, loob soodsa pinnase tervist edendavatele personaliseeritud toitumissoovitustele. Üks võimalus toitumise ja tervise vaheliste seoste selgitamiseks on uurida veres ringlevate metaboliitide tasemeid, kuna need on mõjutatud toitumisest ning on omakorda erinevate haiguste ennustajateks. Käesoleva doktoritöö eesmärgiks on anda vere metaboliitide uurimise kaudu lisateadmisi selle kohta, kuidas toitumine mõjutab tervist. Esmalt kasutasime Mendeli Randomiseerimise (MR) meetodit, et tuvastada, milline on toitumisvalikute potentsiaalselt põhjuslik mõju vere metaboliitidele. Kuna leitud tulemused ühtisid varasemate randomiseeritud uuringutega ning olid osalt vastuolus vaatlusuuringutega, tõestasime et MR on sobiv ja kasulik meetod toitumise mõju uurimiseks. Kokku leidsime 413 potentsiaalselt põhjuslikku seost. Muuhulgas viitavad tulemused, et nii kohvi kui ka alkohoolsete jookide suurem tarbimine tõstab madala ja keskmise tihedusega lipoproteiinidega seotud metaboliitide tasemeid, samas kui väga madala tihedusega lipoproteiinidega seotud metaboliitide tasemetele tundub mõju olevat vaid suuremal kohvi tarbimisel, aga mitte alkoholi tarbimisel. Teiseks vaatlesime toidu neofoobia (FN) ja vere metaboliitide vahelisi seoseid ning leidsime, et kõrgem tulemus FN skaalal seostub madalamate omega-3 rasvhapetega seotud mõõtmistega. Lisaks, FN mõju tüüp 2 diabeedile ja südameveresoonkonna haigustele vajab kinnitust tulevaste uuringute poolt, kuna mõlema haiguse osas oli FN riski tõstev mõju väljendunud vaid ühes vaadeldud kahest kohordist. Kolmandaks uurisime, kas vere metaboliitide profiil kirjeldab inimese bioloogilist vanust (BA) ning kas erinevus sellise BA ja kronoloogilise vanuse vahel ennustab tervisenäitajaid. Leidsime, et metaboliitide-põhine BA võib olla populatsiooni-spetsiifiline ning seostub kardiovaskulaarsete riskifaktoritega. Lisaks viitavad meie tulemused sellele, et metaboliitide-põhine BA võib olla seotud toitumiskäitumisega. Kokkuvõttes annavad leitud tulemused uusi teadmisi toitumise, metaboliitide ja tervise omavaheliste seoste kohta ning on seega aluseks tulevastele randomiseeritud uuringutele mis loovad omakorda pinnase teadlikele tervist edendavatele personaliseeritud toitumissoovitustele.
Erinevate ülegenoomseid andmestikke interpreteevitavate lahenduste analüüs ja nende rakendatavus Eesti personaalse tervishoiu süsteemis
(Tartu Ülikool, 2014-06-12) Kõpp, Helen; Leitsalu, Liis, juhendaja; Metspalu, Andres, juhendaja; Tartu Ülikool. Loodus- ja tehnoloogiateaduskond; Tartu Ülikool. Molekulaar- ja rakubioloogia instituut
Exploring the genetics of adverse events in pharmacotherapy using Biobanks and Electronic Health Records
(2020-07-11) Krebs, Kristi; Milani, Lili, juhendaja; Metspalu, Andres, juhendaja; Tartu Ülikool. Loodus- ja täppisteaduste valdkond
Individuaalsed geneetilised variandid võivad mõjutada ravimite efektiivsust ja ohutust ning selle kaudu farmakoteraapia tulemust. Farmakogenoomika valdkonna eesmärk on leida sellised eelsoodumust põhjustavad geneetilised riskitegurid, et ravi personaliseerimise kaudu saavutada soovitud ravivastus. Geneetiliste variantide olulist osa ravimite efektiivsuses näitavad mitmed uuringud, kuid vähem on läbi viidud ravimite kõrvaltoimeid käsitlevaid uuringuid. Kuna kõrvaltoimed esinevad harva, on piisava hulga juhtumite kogumine ja sellega ka nende uurimine keerukas. Populatsiooni põhised biopangad koos elektrooniliste terviseandmetega annavad võimaluse koguda piisavalt suuri valimeid ja leida retrospektiivselt spetsiifilisi fenotüüpe korraga tuhandetele indiviididele. Uurisime oma teadustöös ravimite kõrvaltoimete tekkimist mõjutavate geneetiliste riskifaktorite tuvastamise ja valideerimise võimalusi, kasutades selleks Eesti geenivaramu ja teiste riikide biopankade geeniandmeid koos informatsiooniga ravimite kõrvaltoimete kohta. Me tuvastasime tugeva statistiliselt olulise seose penitsilliiniallergia ja inimese leukotsüütide antigeeni alleeli kandluse vahel ning kinnitasime selle tulemuse kahes täiendavas andmestikus, mis sisaldasid kokku 1,14 miljoni isiku andmeid. Täiendavalt näitame oma töös seost kliinilises arendusfaasis oleva osteoporoosi ravimikandidaadi terapeutilist toimet jäljendavate geneetiliste variantide ja kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete vahel, mis illustreerib inimese geneetika uuringute kasutamise võimalusi ravimiarenduses. Oma töös toome välja Eesti geenivaramu andmete alusel loodud potentsiaalselt kulutõhusa, aga samas laiahaardelise alternatiivi selliste geenivariantide tuvastamiseks, mille puhul on olemas soovitused sobiva ravimi valikuks. Leidsime, et selliste inimeste osakaal, kes võivad saada kasu ravimite määramise eelsest geneetilisest testimisest on suur. Kokkuvõtteks anname oma tööga panuse farmakogenoomika valdkonna arengusse, tuues uusi teadmisi farmakoteraapiasse, mis edasiste täiendavate uurimistööde lisandumisel aitavad tuua kliinilisse praktikasse rohkem juhendeid personaalselt sobivate ravimite valikuks.
Geeniekspressiooni analüüs agressiivsete (SAL) ja mitteagressivsete (LAL) hiirte hippokampuses subtraktiivse hübridisatsiooni meetodil
(2004) Philips, Mari-Anne; Kõks, Sulev, juhendaja; Metspalu, Andres, juhendaja
Geneetilistel markeritel põhinev südame isheemiatõve riski hindamine Eesti Geenivaramu kohordis
(Tartu Ülikool, 2014-06-12) Tähiste, Anett; Alver, Maris. juhendaja; Metspalu, Andres, juhendaja; Läll, Kristi, juhendaja; Tartu Ülikool. Loodus- ja tehnoloogiateaduskond; Tartu Ülikool. Molekulaar- ja rakubioloogia instituut
Genetic regulation of gene expression: detection of tissueand cell type-specific effects
(2017-06-29) Kasela, Silva; Milani, Lili, juhendaja; Fischer, Krista, juhendaja; Metspalu, Andres, juhendaja; Tartu Ülikool. Loodus- ja täppisteaduste valdkond
Rohkem kui 10 aastat ülegenoomseid assotsiatsiooniuuringuid on leidnud kümneid tuhandeid seoseid komplekstunnuste ja geneetiliste markerite vahel, mis on andnud palju uut infot haiguste etioloogia ning pärilikkuse kohta. Leitud seosed ei viita otse põhjuslikule geneetilisele markerile, vaid märgivad ära genoomi piirkonna, mis mõjutab haiguse saamise riski või tunnuse kujunemist. Paremini aitavad seni kogutud infot mõtestada sellised geneetilised markerid, mis mõjutavad ka geenide avaldumist kui vahepealset tunnust varieeruvate DNA aluspaaride ja fenotüübi vahel. Tähtis on kirjeldada geeniekspressiooni geneetilist regulatsiooni võimalikult paljudes erinevates rakkudes ja kudedes, sest geneetiliste markerite efekt geeniekspressioonile sõltub nii rakutüübist kui ka keskkonnamõjudest. Antud doktoritöö uurib koe- ja rakutüübi-spetsiifilist geenide avaldumise geneetilist regulatsiooni. Me näitame, et täiskasvanu maksakoes mõjutavad geneetilised markerid nende geenide ekspressiooni, mis on seotud üldise ainevahetuse ja ravimite lagundamisega. Me analüüsisime geenide avaldumist ka omandatud immuunkaitses olulist rolli mängivates CD4+ ja CD8+ T-rakkudes. Me leidsime CD4+ T-rakkudes spetsiifilise toimega mittesünonüümse variandi, mis asub IL27 (kromosoom 16) geenis ja mõjutab geenide IRF1 (kromosoom 6) ja STAT1 (kromosoom 2) ekspressiooni, mida kinnitasime ka funktsionaalse katsega ning millel on potentsiaali esimest tüüpi diabeedi ravimisihtmärgina. Lisaks uurisime väikeste mittekodeerivate mikroRNAde ja geneetiliste markerite omavahelist seost geenide avaldumisele. Me ei leidnud seaduspära geneetiliste markerite poolt tekitatud või lõhutud mikroRNAde seondumisealade ning mikroRNAde toimemehhanismi ja geenide ekspressiooni tasemete vahel, aga leidsime mitu vähkkasvajatega seotud markerit, mille mõju geenide avaldumisele toetab mikroRNAde tähtsat rolli geeniekspressiooni regulatsioonis. Seega on järgmise 10 aasta põhiülesanne uurida, millistes rakutüüpides ja missuguste molekulaarsete mehhanismide ning geeniradade kaudu mõjutavad haigusseoselised geneetilised markerid inimeste heaolu. Vastus nendele küsimustele aitaks meid sammukese lähemale inimese genoomi kohta kogutud info rakendamisele ravimiarenduses ja kliinilises praktikas.
Genomic imprinting in complex traits
(2018-05-17) Pervjakova, Natalia; Mägi, Reedik, juhendaja; Metspalu, Andres, juhendaja; Tartu Ülikool. Loodus- ja täppisteaduste valdkond
Juba 1980. aastate alguses läbi viidud katsed loomade rakutuumade siirdamisega tõid esile epigeneetilise nähtuse, mida hakati nimetama geneetiliseks vermimiseks (genomic imprinting). Selle fenomeni tõttu tekivad vanemaspetsiifilised erinevused geenide ekspressioonis. Diploidses organismis ekspresseeruvad tavaliselt mõlemalt vanemalt päritud geenikoopiad. Vermitud geenide puhul ekspresseerub ainult üks geenikoopia, samas kui teine koopia on inaktiveeritud. Nüüdseks on inimestel leitud juba peaaegu 150 vermitud geeni. Kuna geneetilise vermimise eeldused tekivad sugurakkudes, arvati pikka aega, et see muster püsib sarnasena kõikides kudedes. Uuemad tööd, milles on kasutatud inimeste ja katseloomade erinevaid rakke on siiski näidanud, et vermitud geenide ekspressioonimuster sõltub nii koest kui ka organismi arengujärgust. Enamik vermitud geene on leitud platsentast või embrüonaalsetest kudedest ning on vähe informatsiooni samade geenide ekspressioonimustrite kohta täiskasvanud organismi kudedes. Seetõttu on oluline uurida iga vermitud geeni vermimismudelit erinevates kudedes, et oleks võimalik hinnata selle geeni mõju haigusele. Käesoleva töö raames uurisime vermitud geenide ning nendega seotud kontrollregioonide metülatsioonimustreid, kasutades selleks täiskasvanud inimese somaatilisi kudesid. Koeproovide uurimisel leidsime, et vermitud geene iseloomustab promootori-spetsiifilises piirkonnas suurema arvu poolmetüleeritud nukleotiidide esinemine, mis võib viidata vanema-spetsiifilisele metülatsioonile. Lisaks tuvastasime, et ICR-id geeniregioonides, mis olid algselt vermitud sugurakkudes ehk ootsüütides ja spermatosoidides, võivad hiljem somaatilistes rakkudes oma poolmetüleeritud oleku kaotada. Hilisemad uuringud on seostanud poolmetüleeritud oleku kadu geenide bialleelse ekspressiooniga. Seetõttu on alust oletada, et, platsentas vermitud geenid võivad hilisemates arengustaadiumites omada bialleelset ekspressiooni.
HPV detekteerimine kliinilistest proovidest reaalaja PCR meetodil GP5+/GP6+ praimeritega
(Tartu Ülikool, 2015) Vares, Maria; Metspalu, Andres, juhendaja; Tartu Ülikool. Loodus- ja tehnoloogiateaduskond; Tartu Ülikool. Molekulaar- ja rakubioloogia instituut
In-depth analysis of factors affecting variability in thiopurine methyltransferase activity
(2017-05-05) Tamm, Riin; Milani, Lili, juhendaja; Metspalu, Andres, juhendaja; Tartu Ülikool. Loodus- ja täppisteaduste valdkond
Ravimite vähene efektiivsus ja kahjustavad kõrvaltoimed on üks farmakoteraapia oluline probleem. Farmakogenoomika on saamas personaalmeditsiini oluliseks osaks, mille eesmärk on aidata arstil määrata patsiendile ravim või ravimidoos vastavalt tema individuaalsele geneetilisele profiilile. Tiopuriinmetüültransferaas (TPMT) on ensüüm, mis inaktiveerib lapseea leukeemia ja autoimmuunhaiguste ravis ning siirdamisjärgse äratõukereaktsiooni vältimiseks kasutatavaid tiopuriinravimeid. Uuringutest on selgunud, et TPMT aktiivsuse alusel võib inimesed jagada kolme rühma; ~0,3% indiviididest omab väga madalat ensüümi aktiivsust, ligikaudu 11%-l on ensüümi aktiivsus osaliselt vähenenud (nn keskmine) ja 89%-l on ensüümi aktiivsus normaalne. Seega teoreetiliselt on umbes 11% patsientidest ohustatud kõrvaltoimete tekkest tiopuriinravimite standarddooside kasutamisel. Hoolimata mitmetest teadaolevatest TPMT ensüümi aktiivsust vähendavatest TPMT geeni variantidest, on kliinilises praktikas suureks probleemiks TPMT genotüübi-fenotüübi erinevused, eriti nn keskmise ensüümi aktiivsusega indiviidide seas – vähenenud ensüümi aktiivsusega inimesed omavad normaalset TPMT genotüüpi ja vastupidi. See fakt annab alust oletada, et lisaks teadaolevatele TPMT geenivariantidele on veel faktoreid, mis ensüümi aktiivsust mõjutavad. Antud töö kirjeldab TPMT genotüübi-fenotüübi uuringut, mille käigus analüüsiti hetkel teadaolevate TPMT geeni markerite seost ensüümi aktiivsusega ning otsiti uusi, nii mitte-geneetilisi kui ka geneetilisi biomarkereid. Töö tulemusena tuvastasime uue mitte-geneetilise biomarkeri (SAM), mis mõjutab TPMT aktiivsust. Edasised kinnitavad uuringud on olulised selle juurutamiseks kliinilisse kasutusse. Samas, me ei leidnud uusi geneetilisi markereid ja ei kinnitunud teaduskirjanduses varem avaldatud geneetiliste markerite seos (peale TPMT geeni) TPMT ensüümi aktiivsusega. Hetkeseisuga ei ole võimalik kliinilises praktikas kasutada TPMT ensüümi aktiivsuse ja ravimvastuse ennustamiseks ainult TPMT genotüüpi. Hoolimata juhenditest geneetiliste markerite kasutamise ja tulemuste tõlgendamise kohta, tuleb arstidel jälgida patsiendi ravi kulgu kasutuses olevate raviskeemide alusel.
Inimese tiopuriinmetüültransferaasi aktiivsust mõjutavad faktorid maksas
(Tartu Ülikool, 2013) Reim, Mari-Liis; Tamm, Riin, juhendaja; Milani, Lili, juhendaja; Metspalu, Andres, juhendaja; Tartu Ülikool. Loodus- ja tehnoloogiateaduskond; Tartu Ülikool. Molekulaar- ja rakubioloogia instituut
Kompleksse haigusjuhu – polüskleroos, skisofreenia ja epilepsia – geneetiliste põhjuste analüüs
(Tartu Ülikool, 2013) Kolk, Berit; Tamm, Riin, juhendaja; Metspalu, Andres, juhendaja; Tartu Ülikool, Loodus- ja tehnoloogiateaduskond; Tartu Ülikool, Molekulaar- ja rakubioloogia instituut
Mammalian ribosomal protein S3a genes and intron-encoded small nucleolar RNAs U73 and U82
(Tartu : Tartu University Press, 1999) Rebane, Ana; Metspalu, Andres, juhendaja
Meeleolu- ja ärevushäirete kujunemise geneetiline komponent:21 neurotransmissiooniseoselise kandidaatgeeni polümorfismide analüüs
(2006) Tammekivi, Veronika; Metspalu, Andres, juhendaja; Nikopensius, Tiit, juhendaja
Mitteväikserakulise kopsuvähi diferentsiaalselt ekspresseeruvate geenide analüüs cDNA mikrokiipidel
(2005) Välk, Kristjan; Kurg, Ants, juhendaja; Metspalu, Andres, juhendaja
Mutatsioon titiini geenis segregeerub kubemesonga fenotüübiga
(Tartu Ülikool, 2013) Aruaas, Kaisa; Mihailov, Evelin, juhendaja; Metspalu, Andres, juhendaja; Tartu Ülikool, Loodus- ja tehnoloogiateaduskond; Tartu Ülikool, Molekulaar- ja rakubioloogia instituut
Narkolepsia kui komplekshaiguse geneetilised aspektid
(Tartu Ülikool, 2014-06-12) Rein, Hanna; Teder-Laving, Maris, juhendaja; Metspalu, Andres, juhendaja; Tartu Ülikool. Loodus- ja tehnoloogiateaduskond; Tartu Ülikool. Molekulaar- ja rakubioloogia instituut
Plasma mikroRNAd kui potentsiaalsed endometrioosi mitteinvasiivsed biomarkerid
(Tartu Ülikool, 2014-06-17) Roost, Anne Mari; Peters, Maire, juhendaja; Rekker, Kadri, juhendaja; Metspalu, Andres, juhendaja; Tartu Ülikool. Loodus- ja tehnoloogiateaduskond; Tartu Ülikool. Molekulaar- ja rakubioloogia instituut