Browsing by Author "Mutso, Margit"

Filter results by typing the first few letters
Now showing 1 - 2 of 2
  • Thumbnail Image
    Item
  • Thumbnail Image
    Item
    Different Approaches to Counteracting Hepatitis C Virus and Chikungunya Virus Infections
    (2016) Mutso, Margit; Žusinaite, Eva , juhendaja; Merits, Andres, juhendaja; Tartu Ülikool. Loodus- ja tehnoloogiateaduskond.
    Tänapäeval on võimalik ennast erinevate viiruste vastu vaktsineerida ning ka viirushaiguste ravi on muutunud oluliselt tõhusamaks. Samas leidub endiselt meditsiiniliselt olulisi viiruseid, mille vastu puudub vaktsiin ja/või mille poolt põhjustatud haigustele pole siiani adekvaatset ravi. Viirus-vastaste ühendite ja vaktsiinide väljatöötamist raskendavad nii viiruste suur mitmekesisus kui ka nende keeruline elutsükkel. Üheks selliseks viiruseks on C hepatiidi viirus (HCV), mis on kroonilise maksahaiguse levinuimaks tekkepõhjuseks. Hinnanguliselt on selle viirusega krooniliselt nakatunud ~3% inimkonnast. Kuigi HCV infektsiooni ravis on toimunud suur läbimurre, on viiruse geneetilise mitmekesisuse, ravimresistentsete vormide tekkimise ning patsientide ravile mitteallumise tõttu endiselt väga oluline uute HCV vastaste ravimite väljatöötamine. Antud uurimustöö üheks eesmärgiks oli analüüsida erinevaid tehnoloogilisi lahendusi HCV vastaste ühendite loomiseks. Ühe lähenemisena valiti FQSAR arvutiprogrammi põhiselt välja madal-molekulaarsed ühendid, mis seondudes HCV NS3/4A proteaasiga inhibeerivad HCV replikatsiooni, ja iseloomustati nende mõju viiruse infektsioonile. Kõik analüüsitud seitse ühendit omasid HCV-vastast efekti, kuid ainult üks ühend (23332) oli kasutatavas kontsentratsioonis mitte-toksiline. Teine lähenemisviis seisnes looduslikult esineva modifikatsiooni (8-oxo-dG) mõju analüüsimises oligonukleotiidsete (ON) inhibiitorite efektiivsusele. Kombineerides erinevaid modifikatsioone leiti ON ühend, mis inhibeeris HCV replikatsiooni nanomolaarsetel kontsentratsioonidel. Lisaks HCV uurimisele on võimalik käsitletud lähenemise kasutada ka teiste viiruste vastu suunatud ühendite väljatöötamisel. Chikungunya viirus (CHIKV, perekond Alfaviirus) on troopilistes piirkondades leviv arboviirus, mis on viimasel aastakümnel korduvalt väljunud oma tavalisest levialast ja põhjustanud epideemiaid erinevates maailmajagudes. Antud töö kolmandaks eesmärgiks oli analüüsida uudsete CHIKV-vastaste vaktsiinikandidaatide geneetilist stabiilsust ning uurida nendes sisalduvate viirust nõrgestavate mutatsioonide mõju CHIKV elutsüklile. Leiti, et viirustel CHIKVΔ5nsP3 ja CHIKVΔ6K on nõrgestatud fenotüüp ka pärast mitmekordset passeerimist koekultuuri rakkudes. Mitmetest analüüsitud CHIKV-vastastest vaktsiini kandidaatidest osutus kõige efektiivsemaks CHIKVΔ5nsP3. See nõrgestatud viirus sisaldab suurt deletsiooni nsP3 valgu C-terminaalses regioonis. Katsetest selgus, et nimetatud regioon interakteerub sama valgu keskmise domeeni ning nsP2 valgu C-terminaalse osaga ja need kontaktid on olulised viiruse replikatsioonil. Need avastused võimaldavad edaspidi välja selgitada CHIKVΔ5nsP3 mitte-patogeense fenotüübi põhjused. CHIKV Δ5nsP3 vaktsiini tüvi on kasutusele võetud edasiseks arendamiseks farmatseutilise firma poolt.