Browsing by Author "Plaas, Mario, juhendaja"

Now showing 1 - 5 of 5

Effects of valproate and liraglutide in rodent models of Wolfram syndrome: emphasis on transcriptomic changes in the renin–angiotensin–aldosterone system
(2024-09-13) Punapart, Marite; Plaas, Mario, juhendaja; Terasmaa, Anton, juhendaja; Vasar, Eero, juhendaja; Tartu Ülikool. Meditsiiniteaduste valdkond
Wolframi sündroom (WS) on harvikhaigus, mis on põhjustatud mutatsioonidest WFS1 geenis, mis kodeerib valku wolframiin. Haigust iseloomustavad insuliinsõltuv diabeet, süvenev nägemisnärvi kahjustus, magediabeet ja kuulmislangus. Lisaks võivad kaasuda mitmed psühhiaatrilised ning neuroloogilised häired. WS korral täna tõhus ravi puudub, kuid haiguse kulu pidurdamiseks on uurimisel mitmed juba kliinilises kasutuses olevad ravimid. Sealhulgas epilepsiavastane valproaat ja diabeedivastane ravim liraglutiid, mida peetakse potentsiaalseteks WS-i leevendavateks ravimiteks. Käesoleva väitekirja esimene pool keskendus valproaadi toime iseloomustamisele WS hiire mudelis. Leiti, et valproaat mõjutas WS hiirte maksakoes enim geene, mis on seotud oksüdatiivsete reaktsioonide, rasvade ainevahetuse ning ööpäevarütmi reguleerimisega. Enim oli mõjutatud Ppar𝛽/𝛿, millel on oluline roll ka glükoosi ainevahetuses. Testides valproaadi mõju WS hiirte veresuhkrule, leiti, et ravimi ühekordne manustamine parandas veresuhkru ainevahetust samal ajal kui pikaajalisel ravil toime puudus. Väitekirja teises pooles uuriti WFS1 olulisust ning valproaadi ja liraglutiidi toimet reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemis (RAAS) WS rotimudeli kudedes, kus on olulisel hulgal ka WFS1. RAAS süsteemi on sarnaselt WFS1-ga seostatud struktuuridega, mis seovad mitokondreid ja endoplasmaatilist retiikulumi ja on olulised närvirakkude elulemuses. Leiti, et RAAS-i võtmeretseptorite angiotensiin II tüüp 2 retseptori ja bradükiniini retseptori B1 geenide avaldumine on WS rottides märkimisväärselt alla reguleeritud. Lisaks täheldati madalamat aldosterooni ja kõrgemat bradükiniini taset. Vähenenud aldosterooni taset on hiljuti otseselt seostatud WFS1 puudulikkusega. Valproaat ja liraglutiid ei suutnud nende geenide avaldumise tasemeid normaliseerida, kuid tõstsid aldosterooni ja vähendasid bradükiniini taset. Kuigi WS rottidel ei esine RAAS-i häiretele viitavaid füsioloogilisi ilminguid, on see süsteem geenide avaldumise tasemel häirunud. Sealjuures tundub, et selle toimimist mõjutab tugevalt stress. Häirunud RAAS võib võimendada põletikulisi protsesse ja oksüdatiivset stressi, seeläbi kiirendades haiguse kulgu, mistõttu on oluline neid uusi teadmisi edaspidi arvestada.
GLP-1 ja GIP-i retseptori koagonisti DA-CH5 mõju Wolframi sündroomi (WS) rotimudeli diabeedi sümptomite leevendamisele ja pankrease Langerhansi saarekeste rakulisele ehitusele
(Tartu Ülikool, 2022) Kukker, Kaia Grete; Seppa, Kadri, juhendaja; Plaas, Mario, juhendaja; Tartu Ülikool. Loodus- ja täppisteaduste valdkond; Tartu Ülikool. Molekulaar- ja rakubioloogia instituut
Wolframi sündroom (WS) on haruldane geneetiline haigus, mille sümptomiteks on suhkurdiabeet, nägemise ja kuulmise kadu ning neurodegeneratsioon. WS-i jaoks puudub ravi ning pidevalt otsitakse uusi ravimeid, et sümptomeid leevendada ja patsientide eluiga pikendada. DA-CH5 on organismi glükoosiregulatsioonis osalevate retseptorite GLP-1 ja GIP i koagonist, millel on nii diabeedi sümptomeid leevendav kui ka neuroprotektiivne efekt. Käesoleva töö tulemusena selgus, et DA-CH5 suudab WS-i rotimudelis parandada kasteloomade glükoositolerantsust. Pankrease Langerhansi saarekeste morfoloogilisel analüüsil selgus, et WS-i rotimudelis on vähenenud insuliini tootvate beeta-rakkude hulk ja saarekestes leidub Alzheimeri tõvega seostatud beeta-amüloidi valku.
Hipokampuse ja külgvatsakeste ruumala muutuse uurimine liraglutiidi kroonilise manustamise järel Wolframi sündroomi rotimudelis
(Tartu Ülikool, 2020) Kukker, Kaia Grete; Seppa, Kadri, juhendaja; Plaas, Mario, juhendaja; Terasmaa, Anton, juhendaja; Tõnissoo, Tambet, juhendaja; Tartu Ülikool. Loodus- ja täppisteaduste valdkond; Tartu Ülikool. Molekulaar- ja rakubioloogia instituut
Wolframi sündroom (WS) on haruldane autosomaalne retsessiivne haigus, mida põhjustavad mutatsioonid WFS1 geenis. WSi iseloomustavad juveniilne suhkurdiabeet, optilise närvi atroofia, kurtus ja neurodegeneratsioon, mille tõttu surevad patsiendid keskmiselt kolmekümne aasta vanuselt. Neurodegeneratsiooni on WSi puhul vähe uuritud ning seetõttu keskendub käesolev töö WSi rotimudeli hipokampuses ja külgvatsakestes toimuvatele muutustele. WSi rotimudelis suurenesid kuus kuud kestnud katse jooksul nii hipokampuse kui ka külgvatsakeste ruumala. Ajuvatsakeste ruumala suurenemine kaasneb ka teiste neurodegeneratiivsete haigustega ja seega sobiks WSi rotimudelit kasutada ka neurodegeneratiivsete haiguste uurimiseks. Katse käigus ilmnes GLP-1 retseptori agonisti liraglutiidi neuroprotektiivne toime, mistõttu võiks see ravim pidurdada neurodegeneratsiooni ka WSiga patsientidel
Pharmacological challenge in rodent models of Wolfram syndrome with emphasis on diabetic phenotype
(2018-10-26) Toots, Maarja; Plaas, Mario, juhendaja; Vasar, Eero, juhendaja; Tartu Ülikool. Meditsiiniteaduste valdkond
Wolframi sündroom (WS) on autosomaalne retsessiivne haigus, mida põhjustavad mutatsioonid Wolframin1 (WFS1) geenis. Sündroomi põhisümptomiks on varajane suhkrudiabeet, millele järgneb optilise närvi atroofia, kurtus, psühhiaatrilised häired ja neurodegeneratsioon. Patsientid surevad 30-40 aastaselt piklikaju degeneratsioonist tingitud hingamise seiskumise tagajärjel. WS sagedus populatsioonis on 0.001% ja heterosügootsette WFS1 mutatsiooni kandjate sagedus 0.3-1%. On leitud, et heterosügootsetel WFS1 mutatsiooni kandjatel on suurenenud risk teist tüüpi diabeedi tekkeks. Täna puudub WS ravi, mis aitaks haiguse progressiooni efektiivselt pidurdada. Sellest tulenevalt üritasime leida uusi ravimikandidaate, mis võiksid aidata WS patsiente. Uurimistööks kasutasime transgeenseid Wfs1 puudulikke hiiri ja rotte. Esmalt leidsime, et muskariini 3 ja glükagooni-sarnase peptiidi-1 (GLP1) retseptorite akuutne stimulatsioon võimendas insuliini sekretsiooni ja normaliseeris veresuhkru taseme glükoositolerantsi testis Wfs1 puudulikel närilistel. Edasi uurisime GLP-1 retseptor agonisti liraglutiidi võimalikku WS kulgu pidurdavat toimet geeni puudulikus rotis. Erinevalt Wfs1 puudulikust hiirest arenes antud rottidel välja insuliinist sõltuv diabeet. Kahe kuu vanustel transgeensetel rottidel, kellel puudub Wfs1 geeni 5. kodeeriv ekson, on normaalne glükoositaluvus ja insuliini sekretsioon. Vanemaks saades hävinevad neil järk-järgult pankrease Langerhansi saarte beeta-rakud, süveneb glükoositalumatus ja 13 kuu vanuselt ilmneb neil insuliinist sõltuv diabeet. Alustades Wfs1 puudulike rottide ravi liraglutiidiga 2 kuu vanuselt (enne esimesi haiguse sümptomeid) leidsime 4.5 kuu möödudes, et ravimit saanud transgeensete rottide glükoositaluvus ei erinenud metsiktüüpi rottide omast. Näitasime, et liraglutiidi manustamine parandas insuliini ja glükagooni sekretsiooni ning vähendas Langerhansi saartes endoplasmaatilise retiikulumi stressi ja põletikumarkerite geeniekspressioone. Ravi tulemusena ei vähenenud rottide pankrease Langerhansi saarte mass, mis oli täheldatav ravi mittesaanud loomadel. Käesolevas töös leidsime esmakordselt, et ennetaval ravil GLP-1 agonistiga võib olla tugev WS vastane toime.
The neuroprotective effect of GLP-1 receptor agonist liraglutide in a rat model of Wolfram syndrome
(2021-07-02) Seppa, Kadri; Plaas, Mario, juhendaja; Terasmaa, Anton, juhendaja; Vasar, Eero, juhendaja; Tartu Ülikool. Meditsiiniteaduste valdkond
Wolframi sündroom on haruldane autosomaalse retsessiivse pärandumismustriga haigus, mida põhjustab Wfs1 geeni poolt kodeeritud Wolframiini valgu düsfunktsioon. Wolframi sündroomi esimene sümptom on insuliinist sõltuv diabeet ning sellele järgnevad nägemisnärvi atroofia, magediabeet ja neuroloogilised komplikatsioonid. Insuliinist sõltuv diabeet on kontrollitav insuliini asendusraviga, seega on Wolframi sündroomiga patsientidele enim muret valmistav neurodegeneratsioon, millel puudub ravi. Seepärast on oluline välja töötada neuroprotektiivseid ravimeetodeid, mis oleksid võimelised aeglustama haiguse kulgu ja seeläbi pikendama Wolframi sündroomiga patsientide eluiga. Wolframiini valgu düsfunktsioonist põhjustatud Wolframi sündroomi uurimiseks on meie uurimisrühm loonud Wfs1 KO roti, kelle Wfs1 geeni viies kodeeriv ekson on deleteeritud. Antud doktoritöö eesmärk oli iseloomustada Wfs1 KO roti fenotüüpi, eesmärgiga kasutada seda uute ravistrateegiate väljatöötamisel. Antud töös pöörati erilist tähelepanu Wolframi sündroomiga seotud neurodegeneratsioonile, mida on insuliinist sõltuva diabeediga võrreldes vähe uuritud. Käesolevas doktoritöös selgus, et Wfs1 KO rottidel tekkisid Wolframi sündroomi peamised sümptomid: insuliinist sõltuv diabeet ja neurodegeneratsioon. See näitab, et Wfs1 KO rott on tõepoolest Wolframi sündroomi loommudel ja seda saab kasutada Wolframi sündroomi ravistrateegiate testimiseks. Diabeedivastane ravim liraglutiid kaitses Wfs1 KO rotte glükoositalumatuse tekke eest. Lisaks vähendas ravi liraglutiidiga neuropõletikku oliivituumades, ER-stressi ja neuronite ruumala suurenemist (neuronal swelling). Lisaks oli BDNF-i mimeetikul 7,8-dihüdroksüflavoonil (7,8-DHF) põletikuvastastane toime hipokampusele ja säilitas kognitiivse funktsiooni Wfs1 KO loomadel, kuigi 7,8-DHF-il diabeedivastast toimet ei tuvastatud. Seetõttu võib ravi liraglutiidiga, või liraglutiidi ja 7,8-DHF-i koosmanustamine Wolframi sündroomiga patsientidel olla paljutõotavaks ravistrateegiaks. Prekliinilistest uuringutest inspireerituna on alustatud kliinilist uuringut liraglutiidiga, seega selgitavad edasised uuringud välja liraglutiidi toime Wolframi sündroomiga patsientidele.