Browsing by Author "Saare, Mario"

Filter results by typing the first few letters
Now showing 1 - 1 of 1
  • Thumbnail Image
    Item
    The influence of AIRE on gene expression – studies of transcriptional regulatory mechanisms in cell culture systems
    (2017-11-14) Saare, Mario; Peterson, Pärt, juhendaja; Rebane, Ana, juhendaja; Tartu Ülikool. Meditsiiniteaduste valdkond
    Probleemi kirjaldus. Immuunsüsteemi põhiline ülesanne on võidelda haigustekitajatega, mis üritavad tungida organismi, et seda kahjustada. Samaväärselt oluline on immuunsüsteemi võime hoiduda kehaomaste või väljastpoolt tulevate kahjutute molekulide vastu suunatud immuunreaktsioonist. Seda nähtust nimetatakse immuuntolerantsuseks. Immuuntolerantsuse kujunemisel on suur roll harknäärmel, mis vastutab kehaomaste valkude suhtes tundlike T-rakkude kõrvaldamise eest. Suuresti sõltub see protsess ühest valgust nimega autoimmuunsuse regulaator (AIRE). AIRE olemasolul avalduvad harknäärmes kehaomased valgud, mis viiakse kokku arenevate T-rakkudega. T-rakk, millel tekib tugev reaktsioon nende valkude suhtes, sureb enne, kui jõuab harknäärmest lahkuda. Kui harknäärmes puudub AIRE, jäävad ohtlikud T-rakud ellu, siirduvad vere- ning lümfiringe kaudu teistesse kudedesse ja vallandavad autoimmuunrünnaku, mis hävitab koe, põhjustades seeläbi raskeid haiguseid. Tulemus ja kasutegur. Käesolevas doktoritöös uurisime, kuidas mõjutab AIRE funktsiooni see, kui valgule lisada biokeemilisel viisil atsetüülrühmasid. Leidsime, et muutuvad AIRE paiknemine rakutuumas, valgu stabiilsus ning võime aktiveerida kehaomaste valkude avaldumist. Lisaks analüüsisime AIRE valgus esinevat mutatsiooni, mis põhjustab inimestel AIRE-puudulikkusest tingitud autoimmuunhaigust. Selgus, et mutatsioon lõhub AIRE valgu struktuuri ning kuigi AIRE on rakus olemas, ei pääse ta rakutuuma, et kehaomaste valkude avaldumist aktiveerida. Doktoritöö viimases osas keskendusime muutustele genoomi struktuuris, mis kaasnevad AIRE poolt aktiveeritud kehaomaste valkude avaldumisega. Avastasime vastupidiselt ootustele, et muutused toimuvad kehaomaste valkude geenidest kaugel olevates genoomiosades, viidates sellele, et AIRE-l on seni teadaolevast palju laialdasem mõju genoomi ülesehitusele. Kokkuvõtvalt, uurides AIRE valku mõjutavaid tegureid ning AIRE enda toimet genoomi struktuurile, suudame paremini mõista immuuntolerantsuse ning autoimmuunhaiguste tekkemehhanisme.