Browsing by Author "Toots, Maarja"

Filter results by typing the first few letters
Now showing 1 - 1 of 1
  • Thumbnail Image
    Item
    Pharmacological challenge in rodent models of Wolfram syndrome with emphasis on diabetic phenotype
    (2018-10-26) Toots, Maarja; Plaas, Mario, juhendaja; Vasar, Eero, juhendaja; Tartu Ülikool. Meditsiiniteaduste valdkond
    Wolframi sündroom (WS) on autosomaalne retsessiivne haigus, mida põhjustavad mutatsioonid Wolframin1 (WFS1) geenis. Sündroomi põhisümptomiks on varajane suhkrudiabeet, millele järgneb optilise närvi atroofia, kurtus, psühhiaatrilised häired ja neurodegeneratsioon. Patsientid surevad 30-40 aastaselt piklikaju degeneratsioonist tingitud hingamise seiskumise tagajärjel. WS sagedus populatsioonis on 0.001% ja heterosügootsette WFS1 mutatsiooni kandjate sagedus 0.3-1%. On leitud, et heterosügootsetel WFS1 mutatsiooni kandjatel on suurenenud risk teist tüüpi diabeedi tekkeks. Täna puudub WS ravi, mis aitaks haiguse progressiooni efektiivselt pidurdada. Sellest tulenevalt üritasime leida uusi ravimikandidaate, mis võiksid aidata WS patsiente. Uurimistööks kasutasime transgeenseid Wfs1 puudulikke hiiri ja rotte. Esmalt leidsime, et muskariini 3 ja glükagooni-sarnase peptiidi-1 (GLP1) retseptorite akuutne stimulatsioon võimendas insuliini sekretsiooni ja normaliseeris veresuhkru taseme glükoositolerantsi testis Wfs1 puudulikel närilistel. Edasi uurisime GLP-1 retseptor agonisti liraglutiidi võimalikku WS kulgu pidurdavat toimet geeni puudulikus rotis. Erinevalt Wfs1 puudulikust hiirest arenes antud rottidel välja insuliinist sõltuv diabeet. Kahe kuu vanustel transgeensetel rottidel, kellel puudub Wfs1 geeni 5. kodeeriv ekson, on normaalne glükoositaluvus ja insuliini sekretsioon. Vanemaks saades hävinevad neil järk-järgult pankrease Langerhansi saarte beeta-rakud, süveneb glükoositalumatus ja 13 kuu vanuselt ilmneb neil insuliinist sõltuv diabeet. Alustades Wfs1 puudulike rottide ravi liraglutiidiga 2 kuu vanuselt (enne esimesi haiguse sümptomeid) leidsime 4.5 kuu möödudes, et ravimit saanud transgeensete rottide glükoositaluvus ei erinenud metsiktüüpi rottide omast. Näitasime, et liraglutiidi manustamine parandas insuliini ja glükagooni sekretsiooni ning vähendas Langerhansi saartes endoplasmaatilise retiikulumi stressi ja põletikumarkerite geeniekspressioone. Ravi tulemusena ei vähenenud rottide pankrease Langerhansi saarte mass, mis oli täheldatav ravi mittesaanud loomadel. Käesolevas töös leidsime esmakordselt, et ennetaval ravil GLP-1 agonistiga võib olla tugev WS vastane toime.