Molecular and cellular landscape of endometriosis

Abstract

Endometrioos on hormoonsõltuv krooniline günekoloogiline haigus, mida iseloomustab endomeetriumi koe paiknemine kolletena väljaspool emakat, sealhulgas munasarjades, kõhukelmel ja soolestikus. Endometrioosi esineb ligikaudu 10%-l reproduktiivses eas naistest ja sellega võivad kaasneda krooniline vaagnavalu, düsmenorröa ja viljatus, mis kõik mõjutavad naiste elukvaliteeti negatiivselt. Haiguse mittespetsiifiliste sümptomite ja usaldusväärsete mitteinvasiivsete diagnostikameetodite puudumise tõttu hilineb endometrioosi diagnoos sageli aastaid ning ravi piirdub kollete kirurgilise eemaldamise ja hormoonraviga, millel on sageli kõrvaltoimed. Endometrioosi patogenees pole siiani lõplikult selge, aga selle haiguse teket võivad mõjutada nii hormonaalsed faktorid, põletikulised protsessid kui ka immuunsüsteemi düsfunktsioon. Varasemad uuringud on näidanud muudatusi endometrioosikollete rakkude ainevahetuses ja angiogeneesi potentsiaalis. Käesolevas uuringus analüüsiti endometrioosi patogeneesi mehhanisme järgmistest aspektidest: 1) ainevahetuslik aktiivsus endometrioosi kolletes üheraku transkriptoomika tasemel; 2) endomeetriumi ja kollete stroomarakkude geenide avaldumise muutused hüpoksia tingimustes; 3) kandidaatgeenide lateksiini (LXN) ja indutseeritud transformeeriva kasvufaktor beeta (TGFBI) roll endometrioosi patofüsioloogias. Tuvastati, et endometrioosi kollete perivaskulaarsete, strooma- ja endoteelirakkude ainevahetus on muutunud. Perivaskulaarsetes rakkudes esines glükolüütilise ja oksüdatiivse ainevahetuse koaktivatsioon, mis viitab nendele rakkudele kui võimalikele mittehormonaalse ravi sihtmärkidele. Hüpoksia indutseeris stroomarakkudes angiogeneesi, migratsiooni ja adhesiooniga seotud protsessides osalevaid geene. TGFBI osutus oluliseks hüpoksia poolt mõjutatud geeniks ja potentsiaalseks terapeutiliseks sihtmärgiks tänu oma rollile fibroosi ja angiogeneesi reguleerimisel. LXN võib mängida endometrioosi arengus olulist rolli mõjutades stroomarakkude proliferatsiooni ja migratsiooni. Kokkuvõttes pakuvad antud töö tulemused uusi teadmisi endometrioosi patogeneesist ja potentsiaalseid võimalusi mittehormonaalsete ravimeetodite väljatöötamiseks. Endometriosis is a prevalent gynaecological disease affecting the quality of life for approximately 10% of women of reproductive age. Women suffer from chronic pelvic pain, dysmenorrhea, and subfertility, resulting from the growth of endometriotic lesions in extrauterine locations, such as the ovaries, peritoneum, and intestines. Due to the non-specific symptoms and the lack of reliable non-invasive diagnostic methods, endometriosis is typically diagnosed 7–9 years after disease onset, during laparoscopic examination and histological confirmation of endometrial-like cells within excised lesions. Current treatment is limited to surgical removal of lesions and adhesions, and hormonal therapy with side effects. The origin of endometriosis remains unclear, according to the theory of retrograde menstruation, endometrial cells disseminate and implant on surrounding tissues. However, other factors, such as hormonal imbalance, immune dysregulation, and hypoxia also contribute to endometriosis development. Previous studies have highlighted altered metabolism, inflammation, and angiogenesis within endometriotic lesions. The main aims of this study were to: 1) profile metabolic activity in endometriotic lesions using single-cell transcriptomics; 2) evaluate the response of endometrial stromal cells to hypoxia; and 3) examine the role of a candidate gene, latexin, in endometriosis development. We identified altered metabolic activity in perivascular, stromal, and endothelial cells of endometriotic lesions. Co-activation of glycolytic and oxidative metabolism was primarily detected in perivascular cells, highlighting them as potential targets for non-hormonal metabolic therapies. Hypoxia induced pathways related to angiogenesis, cell migration, and adhesion in stromal cells, with TGFBI identified as a key mediator of these processes and potential therapeutic target due to its role in fibrosis and angiogenesis. Furthermore, we found latexin involvement in endometrial stromal cell proliferation and migration, processes central to endometriosis pathophysiology. In conclusion, our findings reveal altered metabolism in endometriotic lesions, hypoxia-induced transcriptomic changes in stromal cells, and latexin contribution to lesion growth and survival, providing insights for developing non-hormonal treatments.